Co jeśli HPV nie powoduje raka szyjki macicy?

Tytuł artykułu opublikowanego niedawno przez McCormack i wsp. w Molecular Cytogenetics mówi wszystko: „Indywidualne kariotypy u źródeł raka szyjki macicy”. Jeśli ustalenia zawarte w tym artykule są prawdziwe, szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) prawdopodobnie nie ochroni przed rakiem szyjki macicy.

Według tego artykułu ani predyspozycje genetyczne, ani infekcje HPV nie są konieczne do rozwoju raka szyjki macicy. Wszystkie komórki raka szyjki macicy badane w trakcie tego badania zawierały nowe nieprawidłowe kariotypy. Klonalność (skład genetyczny) tych nowych nieprawidłowych kariotypów wskazuje, że rak szyjki macicy powstał z tych kariotypów – NIE z wirusa.

Aby zrozumieć potencjalne znaczenie tych stwierdzeń, należy mieć podstawową wiedzę na temat kariotypów. Większość żywych istot posiada w swoich komórkach chromosomy, czyli jednostki informacji genetycznej. Liczba i wygląd chromosomów różni się w zależności od gatunku. Kariotyp to liczba, rozmiar i kształt chromosomów w danym organizmie.

Zobacz graficzną reprezentację ludzkiego kariotypu po prawej stronie. Każdy człowiek ma 23 pary chromosomów (łącznie 46), jak pokazano na ilustracji, przy czym ostatnia para w prawym dolnym rogu określa płeć danego człowieka. Każda inna liczba oznaczałaby inny gatunek. Na przykład, małpy mają 48 chromosomów, a kangury 20. Liczba, rozmiar i kształt chromosomów w danej komórce ujawnia gatunek pochodzenia tej komórki.

Wyjaśnienie kariotypów specyficznych dla raka

Wszystkie nowotwory mają indywidualne kariotypy klonalne (komórki potomne i genetycznie identyczne z komórką macierzystą) (liczba, rozmiar i kształt chromosomów), a tym samym fenotypy (wyrażone cechy fizyczne). Nie ma dwóch takich samych nowotworów. Zobacz tablice kariotypów w artykule wymienionym powyżej i przywołanym na końcu tego artykułu.

Kariotyp determinuje fenotyp poprzez tysiące informacyjnego RNA (około tysiąca na chromosom), które z kolei wytwarzają tysiące białek – w stężeniach (liczbach kopii), które są specyficzne dla kariotypu nowotworu – wszystkie komórki nowotworowe indywidualnie bardzo różnią się od normalnych komórek. Pod tym względem komórki nowotworowe przypominają nowy gatunek komórkowy istniejący w ludzkim ciele, podobnie jak pasożyt.

Geny i białka w komórkach nowotworowych ulegają ekspresji w bardzo nieprawidłowych stężeniach w porównaniu z otaczającymi je normalnymi komórkami. Ponieważ jednak wszystkie geny i białka ulegające ekspresji w komórkach nowotworowych pochodzą z komórek ludzkich, nowotwory nie są immunogenne (zdolne do wywołania odpowiedzi immunologicznej) – pomimo ogromnych różnic biologicznych w porównaniu z otaczającymi je normalnymi komórkami. Jest to powód, dla którego układ odpornościowy nie może „zobaczyć” nowotworów.

Ponieważ nowe kariotypy raka wyrażają tysiące normalnych genów w sposób nieprawidłowy, generują one liczne nowe fenotypy specyficzne dla raka, które korelują jeden do jednego z nowymi kariotypami komórek nowotworowych. Jednym z przykładów są komórki raka szyjki macicy.

Pomyśl o zespole Downa jako o modelu; jeden dodatkowy mały 21 chromosom wiele zmienia. Nowotwory mają zazwyczaj 60-70 wariantów chromosomów w porównaniu do 46 +1 w zespole Downa.

Hipoteza dotycząca wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) powodującego raka szyjki macicy

Hipoteza ta głosi, że wirus HPV koduje białka, które powodują raka podczas replikacji wirusa. Mając wspólne białka transformujące, wszystkie raki szyjki macicy byłyby mniej więcej takie same, gdyby ta hipoteza była prawdziwa. Ponieważ białka wirusowe są obce dla ludzi, wirusy, komórki zakażone wirusem i prawdopodobnie transformowane wirusem komórki nowotworowe byłyby nieuchronnie immunogenne i jako takie eliminowane przez układ odpornościowy gospodarza w ciągu tygodni do miesięcy po zakażeniu.

Jest to powód, dla którego brodawki wywołane wirusem HPV są eliminowane przez układ odpornościowy w ciągu tygodni do miesięcy po zakażeniu.

Hipoteza ta rodzi cztery pytania:

Dlaczego tylko u 1 na 10 000 kobiet zakażonych wirusem HPV rozwija się rak szyjki macicy?
Dlaczego rak szyjki macicy rozwija się dopiero po 20-50 latach od zakażenia? Innymi słowy, dlaczego wirus nie powodowałby raka, gdy jest aktywny biochemicznie i powoduje brodawki, a mianowicie zanim zostanie zneutralizowany przez naturalną odporność przeciwwirusową?
Dlaczego raki szyjki macicy są indywidualnie bardzo różne od siebie pod względem złośliwości, lekooporności, histologii komórek, jak pierwotnie opisali Papanicolaou i wsp. w Science w 1952 r., chociaż przypuszczalnie są wywoływane przez te same białka wirusowe?
Dlaczego rak szyjki macicy, który jest prawdopodobnie generowany przez białka wirusa brodawczaka ludzkiego, nie jest immunogenny, a zatem nie jest eliminowany przez naturalne przeciwciała?

Pomimo ponad 25 lat badań nad hipotezą HPV powoduje raka, nie ma bezpośrednich odpowiedzi na te pytania.

Zamiast tego słabo zdefiniowane „czynniki współdziałające” są wymieniane jako „współpracownicy” HPV w wywoływaniu raka. Słabo zdefiniowane mutacje komórkowe są wymieniane jako przyczyny raka szyjki macicy u kobiet HPV-negatywnych.

Co więcej, około 30% raków szyjki macicy jest wolnych od wirusa. W tych przypadkach wirus nawet teoretycznie nie może być odpowiedzialny za raka.

Teoria specjacji kariotypowej w rozwoju raka szyjki macicy

Badanie McCormack et al., „Indywidualne kariotypy w początkach raka szyjki macicy” wspiera teorię, że karcynogeneza jest formą specjacji (patrz Duesberg et al., „Czy kancerogeneza jest formą specjacji?”. Cell Cycle 2011).

Zgodnie z tą teorią kariotypowe ewolucje generują nowe gatunki nowotworów z normalnych komórek po ekspozycji na czynniki rakotwórcze (np. dym papierosowy lub promieniowanie rentgenowskie) lub po spontanicznych wypadkach mitotycznych. Wspólną funkcją czynników rakotwórczych jest indukcja aneuploidii (zaburzeń chromosomalnych, zarówno zysków, jak i strat). Poprzez niezrównoważenie tysięcy genów aneuploidia automatycznie destabilizuje normalny kariotyp ludzkich komórek, a tym samym katalizuje losowe zmiany kariotypu. Selekcja wariantów z fenotypami proliferacyjnymi tworzy nieklonalne hiperplazje przednowotworowe (zwiększony wzrost nienowotworowych komórek w tkance lub narządzie) z utrzymującymi się zmiennymi kariotypami. Bardzo rzadkie wariacje kariotypowe tworzą autonomiczne (zdolne do replikacji bez wpływu otaczających komórek gospodarza) nowe gatunki nowotworów z indywidualnymi kariotypami klonalnymi. Kariotypy nowotworowe są stabilizowane w wąskich granicach zmienności poprzez selekcję klonalną w celu uzyskania autonomii specyficznej dla nowotworu. Ponieważ mechanizm ten jest bardzo nieefektywny, przewiduje on długie okresy utajenia od ekspozycji na czynniki rakotwórcze do nowotworów z indywidualnymi klonalnymi kariotypami nowotworowymi.

Zgodnie z tą teorią, autorzy odkryli nowe, specyficzne dla raka kariotypy i fenotypy we wszystkich dotychczas badanych rakach szyjki macicy – zarówno w rakach HPV-DNA-dodatnich, jak i ujemnych.

Co więcej, odkryli, że poszczególne kariotypy każdego raka odpowiadają 1 do 1 ich indywidualnym fenotypom (np. inwazyjności i oporności na leki chemioterapeutyczne). Jest to dowód na to, że te kariotypy determinują fenotypy nowotworów – a nie wadliwe i utajone DNA wirusa brodawczaka.

Zgodnie z teorią specjacji kariotypowej, wadliwe wirusowe DNA „HPV DNA-dodatnich” raków są funkcjonalnie nieistotne, ponieważ nie wyrażają żadnych białek wirusowych. Zamiast tego są one nieimmunogennymi skamielinami dawno przebytych infekcji wirusem brodawczaka. Jako takie nie pasują do tysięcy genów komórkowych, które ulegają nieprawidłowej ekspresji w raku szyjki macicy.

Teoria specjacji kariotypowej wyjaśnia paradoksy przedstawione w hipotezie HPV powoduje raka

Dlaczego tylko u 1 na 10 000 kobiet zakażonych HPV rozwija się rak szyjki macicy?

Zgodnie z kariotypową teorią raka rozbieżność ta wynika z faktu, że zakażenie HPV i kancerogeneza to dwa całkowicie niezależne zdarzenia:

Nie istnieje żadna konkretna korelacja między HPV a rakiem szyjki macicy. HPV jest bardzo powszechny, około 70 do 80% endemiczny w populacji amerykańskiej. Pozostała część populacji jest wolna od wirusa HPV. Wirus jest zazwyczaj przenoszony drogą płciową w młodym wieku. Ponieważ rak szyjki macicy występuje zarówno u kobiet HPV-dodatnich, jak i HPV-ujemnych, nie ma konkretnych dowodów korelacyjnych na to, że HPV odgrywa jakąkolwiek rolę w wywoływaniu raka szyjki macicy.
Nie ma również konkretnej korelacji funkcjonalnej między zakażeniem HPV a kancerogenezą. Jak wynika z kariotypów klonalnych raka szyjki macicy, nowotwory powstają w wyniku poważnej rearanżacji kariotypów prawidłowych komórek. Ponieważ jest to prawdą w przypadku raka szyjki macicy u kobiet HPV-dodatnich i HPV-ujemnych – i jest to prawdą w przypadku wszystkich nowotworów – nie ma funkcjonalnych dowodów na to, że HPV odgrywa rolę w rozwoju raka. Wniosek ten jest spójny z faktem, że raki z nowymi kariotypami klonalnymi powstają dopiero 20 do 50 lat (!) po zakażeniu wirusem HPV, co omówimy dalej.

Tak więc nie ma żadnej konkretnej korelacji między obecnością i/lub funkcjami lub brakiem funkcji wirusa HPV a karcynogenezą.

Dlaczego rak szyjki macicy rozwija się dopiero po 20-50 latach od zakażenia HPV?

Kariotypowa teoria raka rzuca światło na domniemany długi okres utajenia od zakażenia HPV do rozwoju raka. Ten ogromny okres utajenia sugeruje dowody na dwa całkowicie niezwiązane ze sobą zdarzenia:

Zakażenie przenoszonym drogą płciową, łagodnym wirusem brodawczaka ludzkiego w młodym wieku oraz
Diagnoza raka szyjki macicy – 90% z nich występuje w wieku powyżej 50 lat.

Przypuszczalnie długi okres utajenia może wynikać z niskiego prawdopodobieństwa utworzenia nowego autonomicznego gatunku raka z normalnej komórki somatycznej w wyniku przypadkowych rearanżacji kariotypu. Ewolucja nowego gatunku komórek (komórek raka szyjki macicy) ze zdolnością do rozmnażania się niezależnie od wpływu otaczających komórek ludzkich poprzez losowe zmiany kariotypowe komórek prekursorowych wymaga czasu.

Bardzo niskie prawdopodobieństwo wyewoluowania nowego autonomicznego gatunku raka w wyniku przypadkowej ewolucji kariotypu wyjaśnia nie tylko długie i nieprzewidywalne odstępy czasu między zakażeniem HPV (jeśli do niego dojdzie) a rakiem szyjki macicy, ale także klasyczną tendencję wiekową wszystkich nowotworów. Zgodnie z tą tendencją, ponad 90% wszystkich nowotworów złośliwych występuje w wieku powyżej 50 lat.

Autorzy doszli do wniosku, że chronologiczne rozbieżności między infekcją HPV a kancerogenezą wykluczają bezpośredni mechanizm działania łączący infekcję wirusową z rozwojem raka. Zamiast tego zależna od czasu ewolucja nowego kariotypu specyficznego dla raka wspiera kariotypową teorię pochodzenia raka szyjki macicy.

Dlaczego rak szyjki macicy ma indywidualne kariotypy i fenotypy – a nie wspólne fenotypy, jak przewiduje hipoteza wirusa?

Prawdopodobieństwo uformowania kariotypu nowego autonomicznego gatunku raka poprzez losowe zmiany kariotypu jest bardzo niskie, a zatem jest mało prawdopodobne, aby kiedykolwiek wygenerować ten sam nowy gatunek dwa razy – podobnie jak w przypadku konwencjonalnej specjacji. Zatem wszystkie nowotwory powstałe w wyniku specjacji kariotypowej będą miały indywidualne, choć czasami podobne fenotypy.

Dlaczego przypuszczalnie wirusowe raki szyjki macicy nie są immunogenne, a zatem nie są eliminowane przez naturalne przeciwciała?

Teoria specjacji kariotypowej wyjaśnia, dlaczego przypuszczalnie wirusowe raki szyjki macicy nie są immunogenne, a zatem mogą rosnąć u osób HPV-DNA-dodatnich, które zawierają przeciwciała anty-HPV wytworzone w wyniku wcześniejszej infekcji wirusem.

Zgodnie z kariotypową teorią raka, nowotwory powstają de novo z chromosomów komórkowych, genów i białek, które nie są immunogenne w gospodarzu pochodzenia (podobnie jak wszystkie inne nowotwory). Natomiast hipotetyczne komórki nowotworowe generowane przez białka wirusowe byłyby natychmiast eliminowane przez odporność przeciwwirusową.

Ponieważ raki szyjki macicy mają kariotypy klonalne specyficzne dla raka, wiemy, że powstały one w wyniku rearanżacji chromosomalnych tysięcy normalnych genów komórkowych, które nie są immunogenne.

Według autorów, fragmenty obojętnego DNA HPV znalezione w 70-80% przypadków raka szyjki macicy (i u 70-80% wszystkich kobiet w USA!) są pozostałością po przebytych infekcjach lub brodawkach, które wystąpiły 20-50 lat przed karcynogenezą. Infekcje i wynikające z nich objawy zostały wyeliminowane przez naturalne przeciwciała anty-HPV.

Jeśli teoria specjacji kariotypowej okaże się poprawna, szczepionki przeciwko HPV nie będą w stanie zmniejszyć częstości występowania raka szyjki macicy – ani żadnego innego rodzaju raka.

Co powinniśmy teraz zrobić?

Dopóki naukowcy nie zweryfikują lub nie obalą teorii specjacji kariotypowej rozwoju raka szyjki macicy, konsumenci medyczni muszą postępować ostrożnie.

Jest to debata naukowa, której nie można ignorować. Organy zdrowia publicznego i specjaliści medyczni muszą stosować zasadę ostrożności, zawieszając stosowanie szczepionek przeciwko HPV i wspierając już sprawdzoną, bezpieczną i skuteczną metodę zwalczania raka szyjki macicy – badania przesiewowe cytologiczne.

To właśnie ta metoda, po jej wprowadzeniu przez George’a Papanicolaou i in. w Science w 1952 r., zmniejszyła częstość występowania raka szyjki macicy w USA z najczęstszego z 10 najczęstszych nowotworów u kobiet do jednego, który już nie należy do tej listy.

Co więcej, ten sprawdzony test na raka szyjki macicy, zwany Pap screen od Papanicolaou, kosztuje tylko niewielki ułamek 300-500 dolarów za szczepionki Gardasil i Cervarix i nie ma ŻADNYCH poważnych skutków ubocznych.

Należy przeprowadzić natychmiastowe niezależne badania, aby odkryć, która z teorii omówionych powyżej jest prawdziwa. Jeśli HPV nie powoduje raka – szczepionki HPV są bezużyteczne.

Jeśli szczepionki przeciwko HPV są bezużyteczne, z pewnością nie warto narażać siebie (lub swoich bliskich) na 2,3 do 2,5% ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ORAZ 2,4 do 3,3% ryzyko wystąpienia nowych schorzeń potencjalnie wskazujących na zaburzenia autoimmunologiczne, których doświadczyli uczestnicy badań klinicznych Gardasil 9 firmy Merck.

RYZYKO I BRAK KORZYŚCI NIE JEST MĄDRYM WYBOREM MEDYCZNYM W ŻADNYCH OKOLICZNOŚCIACH.