Jak zapobiegać zgonom z powodu sepsy: część 1

Max Langen i dr med. Petra Wiechel

Sepsa jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności na świecie, a także jedną z głównych przyczyn zgonów na oddziałach intensywnej terapii. Jest to nadmierna reakcja układu odpornościowego na wszelkie infekcje wirusowe, bakteryjne lub grzybicze nabyte w społeczności lub w szpitalu i jest powszechną drogą do śmierci z powodu wielu różnych chorób zakaźnych. Infekcje układu oddechowego (w tym ciężkie przeziębienia, grypa lub COVID-19), zapalenie płuc, zapalenie płuc związane z respiratorem, infekcje układu pokarmowego (w tym choroby biegunkowe), układu moczowego lub krwiobiegu oraz infekcje ran należą do głównych przyczyn tego zagrażającego życiu zespołu. Objawy obejmują uczucie oszołomienia, dreszcze, szybki płytki oddech, zmiany stanu psychicznego i objawy specyficzne dla infekcji (takie jak nasilenie gorączki i kaszlu podczas zapalenia płuc). [1-3]

Rocznie sepsa dotyka prawie 50 milionów ludzi i przyczynia się lub powoduje ponad 11 milionów zgonów[4]. Ta liczba zgonów odpowiada 1,3-krotności całej populacji Nowego Jorku, najbardziej zaludnionego miasta w USA[4]. Podczas gdy wiele z tych zgonów ma miejsce w krajach o niskich dochodach, sepsa jest również główną przyczyną śmierci w bogatszych krajach. W samych Stanach Zjednoczonych sepsa pochłania 260 000 istnień ludzkich rocznie. W kompleksowej analizie oszacowano, że sepsa była przyczyną 20% (1 na 5) wszystkich zgonów na świecie w 2017 roku[4]. Stanowi ona globalny stan zagrożenia [4].

Jednak, jak pokazuje wiele badań, medycyna ortomolekularna lub naturalna może rozwiązać lub przynajmniej znacznie poprawić tę sytuację. Ta istniejąca wiedza z recenzowanej literatury wymaga jedynie przyjęcia. Gdyby lekarze na całym świecie mogli uczyć się na podstawie tych wyników i wykorzystywać je, mogłoby to uratować miliony istnień ludzkich każdego roku.

Wiele z poniższych metod leczenia jest nie tylko skutecznych w terapii ostrego wstrząsu septycznego, ale także pomaga zapobiegać infekcjom i zmniejsza ryzyko rozwoju poważnych powikłań chorób zakaźnych, takich jak zapalenie płuc lub sepsa. Szczególnie osoby o podwyższonym ryzyku zachorowania na sepsę, w tym osoby starsze, kobiety w ciąży, noworodki, pacjenci hospitalizowani, a zwłaszcza pacjenci przebywający na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), osoby, które niedawno otrzymały antybiotyki oraz osoby z chorobami współistniejącymi, takimi jak choroby autoimmunologiczne, nadwaga, cukrzyca, rak, HIV, marskość wątroby itp. powinny otrzymywać profilaktyczną opiekę z wysokimi dawkami składników odżywczych i leków ziołowych w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń środowiskowych lub szpitalnych i rozwoju sepsy.

Sepsa charakteryzuje się nasilonymi procesami zapalnymi, stresem oksydacyjnym, dysfunkcją mitochondriów i krzepnięciem (ryzyko rozwoju skrzeplin). Następujące metody leczenia mają znaczące działanie przeciwinfekcyjne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące, modulujące mitochondria, przeciwzakrzepowe. Im wcześniej rozpocznie się leczenie (we wczesnych stadiach sepsy), tym większa szansa na sukces. W badaniach przedstawionych w tym artykule badane leczenie było zwykle dodawane do standardowego leczenia.

Koenzym Q10

Pacjenci ze wstrząsem septycznym mają niedobór koenzymu Q10 i mają znacznie niższe poziomy Q10 niż osoby zdrowe [5-6]. [Niedobór ten może przyczyniać się do zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych powikłań (takich jak zapalenie płuc lub sepsa) związanych z różnymi chorobami zakaźnymi. Synteza Q10 w organizmie stale spada wraz z wiekiem, a pacjenci z chorobami przewlekłymi również mają niższy poziom Q10. Niedawne badanie wykazało, że suplementacja 200 mg Q10 zmniejsza stan zapalny u pacjentów we wczesnej fazie sepsy na oddziale intensywnej terapii i może znacznie zmniejszyć śmiertelność. Podczas gdy w grupie kontrolnej zmarło 65% pacjentów, w grupie przyjmującej Q10 odsetek zgonów wynosił jedynie 20% (ryzyko zgonu niższe o 70%)[7]. Oczywiście, im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym większa szansa na sukces. Jeśli terapia zostanie rozpoczęta bardzo późno (gdy pacjenci przeszli już do ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego), jest mniej prawdopodobne, że pomoże. [8]

Suplementacja Q10 jest również skuteczną terapią zapalenia płuc. Hospitalizowani pacjenci z zapaleniem płuc, którzy otrzymywali 200 mg Q10 dziennie, zdrowieli znacznie szybciej, mieli niższe ryzyko niepowodzenia leczenia i byli w stanie opuścić szpital wcześniej niż grupa kontrolna[9]. W niedawnym badaniu suplementacja Q10 wiązała się również ze znacznie niższym ryzykiem konieczności hospitalizacji z powodu Covid-19[10].

Kwasy tłuszczowe omega-3

Kwasy tłuszczowe omega-3 odgrywają również istotną rolę w regulacji układu odpornościowego. Indeks omega-3 (frakcja kwasów tłuszczowych omega-3 w czerwonych krwinkach) wynoszący od 8 do 11% we krwi jest uważany za idealny i chroni przed wieloma chorobami układu krążenia, neurologicznymi, zapalnymi itp. U wielu osób poziom kwasów tłuszczowych omega-3 (EPA i DHA) we krwi jest niewystarczający (4-8%) i daleki od optymalnego. Niedawna metaanaliza 49 badań RCT wykazała, że suplementacja omega-3 w szpitalu (dodana do żywienia pozajelitowego) zmniejszyła ryzyko infekcji o 40%, a ryzyko rozwoju sepsy zmniejszyło się o 56%[12]. [Inne badanie wykazało, że u pacjentów z sepsą suplementacja omega-3 (na przykład 1000 mg trzy razy dziennie) może zmniejszyć śmiertelność, szczególnie u osób z sepsą i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. U tych pacjentów ryzyko zgonu zmniejszyło się o 50% dzięki leczeniu kwasami tłuszczowymi omega-3 [13]. [U pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii suplementacja kwasami omega-3 znacząco przyspieszyła czas powrotu do zdrowia. W porównaniu ze standardowym żywieniem pozajelitowym, dodatkowe podawanie omega-3 zmniejszyło koszty na przypadek o około 10 000 USD, co sugeruje, że medycyna ortomolekularna może również prowadzić do znacznych oszczędności [14]. W niektórych badaniach pacjenci z Covid-19 z wyższym wskaźnikiem omega-3 (> 5,7%) mieli o 75% niższe ryzyko śmiertelności [15], a to również poprawiło i przyspieszyło powrót do zdrowia ich objawów klinicznych [16].

Melatonina

Melatonina jest jedną z najsilniejszych przeciwutleniających i przeciwzapalnych biomolekuł. Jest to hormon zaangażowany w kontrolowanie cyklu dzień-noc u kręgowców, ale także reguluje układ odpornościowy i zapobiega poważnym chorobom zakaźnym. Jednak własna nocna synteza melatoniny w organizmie spada proporcjonalnie wraz z wiekiem[17]. [Osoby starsze często cierpią zarówno na poważny niedobór witaminy D, jak i melatoniny, co powoduje stan zwiększonego stresu oksydacyjnego, cichego stanu zapalnego i dysfunkcji mitochondriów. Wszystkie te czynniki znacznie zwiększają ryzyko rozwoju sepsy [18].

Niedawne badanie wykazało, że leczenie melatoniną wiązało się z 34% niższym ryzykiem zgonu[19]. [Zarówno doustna, jak i dożylna melatonina (50-60 mg/d) są skutecznymi metodami leczenia. Pacjenci z sepsą, którzy otrzymywali melatoninę, wymagali mniej wazopresorów i mniejszego wsparcia respiratora, szybciej wracali do zdrowia i przebywali mniej dni na oddziale intensywnej terapii i w szpitalu, a ich śmiertelność była o około 40% niższa [20,21].

Przy założeniu, że odpowiednia dawka melatoniny może zmniejszyć ryzyko śmiertelności z powodu sepsy o 40%, można by uratować 4 miliony istnień ludzkich rocznie. Liczba ta odpowiada całej populacji Los Angeles. Jednak aktywne zapobieganie sepsie za pomocą melatoniny może prowadzić do jeszcze większej liczby uratowanych istnień ludzkich. Badanie RCT z udziałem pacjentów z Covid-19 wykazało, że ci, którzy otrzymywali melatoninę (10 mg/d), mieli o 70% niższe ryzyko rozwoju sepsy [22]. [Kilka badań wykazało, że wczesne leczenie melatoniną (10 mg/d) może skrócić czas powrotu do zdrowia pacjentów z Covid-19 o połowę [23-25] i znacznie zmniejszyć śmiertelność, zwłaszcza gdy jest podawana wystarczająco wcześnie. Dlatego jest prawdopodobne, że wielu przypadkom sepsy można by zapobiec, gdyby hospitalizowani pacjenci, którzy są podatni na rozwój sepsy, otrzymywali melatoninę na wczesnym etapie infekcji, aby zapobiec progresji do poważniejszych skutków, takich jak sepsa.

Noworodki są podatne na sepsę i nie produkują melatoniny w pierwszych miesiącach po urodzeniu[17]. Podczas gdy mleko matki zawiera melatoninę, wiele noworodków otrzymuje tylko mieszankę dla niemowląt, która nie zawiera melatoniny[26]. Noworodki otrzymujące mleko modyfikowane są szczególnie podatne na poważne infekcje i sepsę[26]. Wczesne podawanie mleka matki noworodkom chroni je przed krytycznymi chorobami i sepsą [27,28]. Oczywiście mleko matki zawiera wiele składników ochronnych oprócz melatoniny. Jednak zawartość melatoniny może być jednym z najważniejszych czynników ochronnych. Niedawne badanie wykazało, że melatonina jest skutecznym lekiem na sepsę noworodkową, znacznie poprawiając stan kliniczny [29].

Wiele infekcji wirusowych i bakteryjnych może być leczonych melatoniną, w tym grypa, a nawet Ebola[30-32]. [Może ona również zapobiegać wirusowemu (lub wywołanemu szczepionką) zapaleniu mięśnia sercowego. Jednak w przypadku malarii wysokie dawki melatoniny mogą być przeciwwskazane (przynajmniej jeśli nie są podawane w połączeniu z antagonistą melatoniny). [33-34]

Witamina C

Według kardiologa dr Thomasa Levy’ego, eksperta w dziedzinie stosowania witaminy C, sepsa jest w dużej mierze spowodowana niedoborem witaminy C. Sepsa jest zasadniczo szybkim i ostrym szkorbutem, a bardzo wysoka dawka witaminy C może zapobiec śmiertelności z powodu sepsy. Kilka badań i metaanaliz wskazuje, że dożylna witamina C może znacząco zmniejszyć śmiertelność w sepsie. [35-40]

Jednak niektóre badania nie wykazały żadnego wpływu witaminy C na sepsę, a wyniki te były powszechnie cytowane jako “dowód” przeciwko dożylnej terapii witaminą C w sepsie [35,40]. [Problemem w wielu badaniach, w których testowano witaminę C na sepsę, jest jednak to, że podawano w nich nieodpowiednią dawkę. Na przykład, w niektórych badaniach pacjenci z sepsą otrzymywali dożylnie dawki od 6 do 16 g/dzień. Chociaż zostało to opisane jako leczenie “wysokimi dawkami”, w wielu przypadkach może to być niewystarczające.

Istnieją również wyraźne dowody na to, że efekt terapeutyczny witaminy C jest zależny od dawki. Ciężko chorzy pacjenci mogą wymagać znacznie wyższych dawek witaminy C niż dawki podawane w wielu nieudanych próbach “wysokich dawek” sepsy. Witamina C była z powodzeniem stosowana w leczeniu chorób zakaźnych, nowotworów i pacjentów poparzonych w znacznie wyższych dawkach (często powyżej 50 do 200 gramów dziennie). [40-42]

Dr Robert Cathcart, który leczył tysiące pacjentów bardzo wysokimi dawkami witaminy C, opisał, że jeśli witamina C jest podawana doustnie, powinna być podawana zgodnie z indywidualnym poziomem tolerancji jelit [42]. [Każda osoba ma inne zapotrzebowanie, które zależy od stadium choroby i wielu innych czynników. Cathcart opisał, że ciężkie przeziębienie lub grypa mogą wymagać leczenia od 60 do 150 g witaminy C dziennie. Wirusowe zapalenie płuc może wymagać od 150 do 200+ g dziennie[42]. Cathcart opisał, że niższe dawki były znacznie mniej skuteczne [42]. [42]

Podanie doustne jest możliwe, jeśli nie ma możliwości podania dożylnego. Dr Andrew Saul napisał:

“Robert F. Cathcart, MD, z powodzeniem leczył zapalenie płuc za pomocą do 200 000 miligramów witaminy C dziennie. Można w znacznym stopniu symulować dożylne podawanie witaminy C, przyjmując ją doustnie bardzo, bardzo często. Kiedy miałem zapalenie płuc, potrzebowałem 2000 mg witaminy C co sześć minut, aby doprowadzić do saturacji (tolerancja jelit). W ciągu trzech godzin gorączka spadła o kilka stopni, a kaszel praktycznie ustał. Przy doustnej dawce dziennej wynoszącej nieco ponad 100 000 mg, powrót do zdrowia trwał zaledwie kilka dni”. [43]

Podawanie dożylne może być jednak bardziej skuteczne, jak wyjaśnił Cathcart:

“Objawy ostrych chorób wirusowych można najczęściej trwale wyeliminować za pomocą dożylnego askorbinianu sodu. Chociaż prawdą jest, że tolerancyjne dawki doustnego askorbinianu zwykle eliminują powikłania ostrych chorób wirusowych; czasami, na przykład w niektórych przypadkach grypy, duża ilość doustnego askorbinianu niezbędna do stłumienia objawów przez okres tygodnia lub dłużej, czasami sprawia, że dożylny askorbinian jest pożądany. Klinicznie duże ilości askorbinianu stosowanego dożylnie są wirusobójcze (…) Askorbinian jest bardziej skuteczny dożylnie niż doustnie prawdopodobnie dlatego, że procesy chemiczne w jelitach niszczą pewien procent tego podawanego doustnie. Dawki od 400 do 700 mg/kg masy ciała na 24 godziny zwykle wystarczają.” [44]

Tak więc, jeśli ciężko chorzy pacjenci z sepsą otrzymują dawkę od 6 do 16 g w danym badaniu, dawka ta może być od 10 do 20 razy za niska. W rzeczywistości niedawny przegląd sugeruje zbadanie wpływu znacznie wyższych dawek [40]. [Ponadto, opublikowane raporty dotyczące covid-19 wskazują, że dawka 50 g lub więcej może być konieczna, aby zapobiec śmiertelności. Na przykład w badaniu z udziałem 50 pacjentów z Covid-19, leczenie 10 do 20 g witaminy C doprowadziło do poprawy i szybszego powrotu do zdrowia i nie było śmiertelności. Jednak stan jednego pacjenta gwałtownie się pogorszył, więc podano mu w ciągu 4 godzin dawkę 50 g. Stan płuc pacjenta ustabilizował się i natychmiast poprawił. Gdyby ten pacjent nie otrzymał tej naprawdę wysokiej dawki, której potrzebował w tym momencie, prawdopodobnie by zmarł [45,46]. [Podobnie, inny raport dotyczący innego krytycznie chorego pacjenta z Covid-19 z niskim ciśnieniem krwi, zespołem ostrej niewydolności oddechowej i ostrym uszkodzeniem nerek wykazał, że dożylna dawka witaminy C wynosząca 60 g doprowadziła do natychmiastowej poprawy. Pacjent przeżył i został wypisany ze szpitala kilka dni później. [40]

W innym przypadku emerytowany lekarz, który ciężko zachorował na Covid-19, doświadczył jedynie niewielkiej tymczasowej poprawy po dożylnym wlewie 25 g witaminy C. Postępu choroby nie można było zatrzymać, jego stan nadal się pogarszał, a poziom tlenu spadał. Jednak kolejny wlew 50 g spowodował większą poprawę jego stanu klinicznego – i wtedy lekarz przypomniał sobie, że ciężka choroba wirusowa może wymagać 200 g witaminy C. Przygotował więc leczenie za pomocą 4 woreczków dożylnych zawierających 5% dekstrozę, 50 g witaminy C i 4 ml siarczanu magnezu. Podawano je jeden po drugim przez kilka godzin, co doprowadziło do radykalnej poprawy, poziom tlenu wzrósł, a kaszel stał się znacznie mniej dotkliwy. W kolejnych dniach kontynuował podawanie wysokiej dawki witaminy C (50 g/d) i stopniowo poprawiał się, aż w końcu został wyleczony. [47]

Z tych doniesień wynika, że nawet 25 g witaminy C (co czasami uważa się za “wysoką dawkę”) nie uchroniłoby go przed śmiercią. Potrzebował znacznie więcej. Jednak współczesne badania kliniczne, które twierdzą, że stosują “wysoką dawkę” witaminy C, rzadko podają nawet 25 g dziennie. Streszczenia wszystkich takich badań klinicznych powinny zostać poprawione. Bez względu na wynik badania, streszczenie powinno zawierać zdanie, że “dawka była prawdopodobnie zbyt niska”.

Fakt, że w niektórych badaniach nad sepsą i metaanalizach stwierdzono jedynie niewielki pozytywny efekt lub brak efektu, można prawdopodobnie wyjaśnić następującymi czynnikami: wybraną zbyt niską dawką, silnym opóźnieniem leczenia, podawaniem w połączeniu z witaminą C niebezpiecznych terapii, które mogły zwiększyć śmiertelność z powodu sepsy, a także zbyt krótkim czasem podawania.

W związku z tym sugerowanym podejściem w przypadku pacjentów z sepsą jest:

Przyjmować dawkę, która jest naprawdę wystarczająco wysoka. Dawka ta jest prawdopodobnie indywidualna (niektórzy mogą wymagać np. 20 g, inni 200 g dziennie). Czołowi eksperci w dziedzinie witaminy C zalecają, aby w przypadku braku poprawy przy wybranej dawce, zwiększać ją coraz bardziej, aż do uzyskania poprawy.
Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej. Nie należy czekać na wystąpienie wstrząsu septycznego przed podaniem witaminy C.
Przyjmowanie witaminy C w połączeniu z innymi metodami leczenia, które okazały się skuteczne w przypadku sepsy. Na przykład, terapia hydrokortyzonem, askorbinianem i tiaminą (HAT) jest uważana za pomocną w sepsie. [48]
Przyjmować witaminę C przez wystarczająco długi czas, aż do wyzdrowienia – a nie tylko przez 4 dni, jak to dziwnie zrobiono w niektórych badaniach. Jest to również ważne, aby zapobiec efektowi odbicia. Niedawno opublikowano badanie, w którym podawano witaminę C (16 g/d) przez krótki czas (4 dni), co wprowadziło w błąd, że witamina C miała negatywny wpływ na wyniki kliniczne. Wtórna analiza tego badania wykazała, że negatywny efekt nie wystąpił podczas epizodu leczenia, ale później, co wskazuje, że krótki czas podawania spowodował efekt odbicia. Uzasadnieniem efektu odbicia jest to, że poziom witaminy C spada do jeszcze niższego poziomu niż przed leczeniem, ponieważ podawanie prowadzi do wyższej aktywności enzymów metabolizujących witaminę C. Tak więc, podając ją tylko przez krótki czas, poziom może spaść do jeszcze niższego poziomu po zaprzestaniu leczenia, co może być szkodliwe, jeśli pacjent jest nadal poważnie chory. [49]

Na tej podstawie możemy stwierdzić, że kluczowe znaczenie ma podawanie witaminy C przez wystarczający czas, aż do wyzdrowienia. Rozsądne może być dalsze podawanie witaminy C po wyzdrowieniu, dożylnie lub w domu w dużych dawkach doustnych, w oparciu o poziom tolerancji jelit [42] i tylko nieznaczne zmniejszenie dawki w ciągu następnych tygodni, aby upewnić się, że organizm i aktywność enzymów mogą odpowiednio dostosować się do zmniejszającej się dawki, tak aby poziom witaminy C nie spadł zbyt mocno lub zbyt szybko, co w przeciwnym razie mogłoby zwiększyć ryzyko rozwoju nowej infekcji lub innych schorzeń.

“Zacznij podawać pacjentom z sepsą 25 gramów witaminy C co sześć godzin, a wszyscy zostaną uratowani, chyba że w momencie rozpoczęcia podawania witaminy C byli dosłownie na progu śmierci”.
(Thomas E. Levy, MD, JD)

W przeglądzie, w którym badano ryzyko działań niepożądanych terapii bardzo wysokimi dawkami witaminy C (od 50 do 100 g/d), nie znaleziono spójnych dowodów na to, że terapia ta jest bardziej szkodliwa niż placebo[35,50]. [Nie można jednak całkowicie wykluczyć zdarzeń niepożądanych, a w niektórych rzadkich przypadkach możliwe są zdarzenia takie jak nefropatia szczawianowa lub błąd glukometru. Chociaż organizm metabolizuje witaminę C w celu wytworzenia niewielkich ilości szczawianu, u osób z prawidłową czynnością nerek witamina C nie przyczynia się do powstawania kamieni nerkowych ze szczawianu wapnia. Ważniejszym źródłem szczawianów dla większości osób jest ilość warzyw krzyżowych, herbaty i innych źródeł w diecie. Szczawiany te wiążą się z nadmiarem wapnia, który znajduje się w nabiale, żywności wzbogaconej i suplementach. Aby ogólnie zapobiegać powstawaniu kamieni szczawianowych, a także podczas przyjmowania doustnej witaminy C, ważne jest, aby pić odpowiednią ilość płynów i unikać nadmiernego poziomu wapnia w diecie. Ponadto suplementy magnezu (300-500 mg/dobę, w postaci jabłczanu, cytrynianu lub chlorku) mogą zapobiegać wytrącaniu się wapnia z szczawianem, zapobiegając tworzeniu się kamieni.[51] Podwyższony poziom szczawianów w moczu jest czynnikiem ryzyka kamicy tylko u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek[52]. [U pacjentów z chorobą nerek lub uszkodzeniem nerek (z powodu ciężkiej choroby) zaleca się monitorowanie nerek w związku z podawaniem witaminy C. Wczesne leczenie wysokimi dawkami witaminy C w początkowych stadiach sepsy będzie znacznie mniej prawdopodobne, aby spowodować problemy, takie jak nefropatia szczawianowa, w porównaniu z sytuacją, gdy leczenie rozpoczyna się późno, a narządy takie jak nerki zostały już znacznie uszkodzone. Dlatego też monitorowanie nerek jest ważne podczas leczenia wysokimi dawkami dożylnej witaminy C.

U pacjentów z niedoborem enzymu G6PD (niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) wysokie dawki witaminy C mogą prowadzić do hemolizy[50]. [Jednak niedobór ten niekoniecznie jest przeciwwskazaniem do stosowania umiarkowanie wysokich dawek witaminy C. “Poziom G6PD należy ocenić przed rozpoczęciem dożylnego podawania witaminy C (IV-C). (W Klinice Riordan odczyty G6PD dały pięć przypadków nieprawidłowo niskiego poziomu. Późniejsze dożylne podawanie witaminy C w dawce 25 gramów [25 000 mg] lub mniejszej nie wykazało hemolizy ani działań niepożądanych”). [53] Dlatego też, podczas gdy IV-C zwykle nie jest zalecane dla pacjentów z niedoborem G6PD, IV-C wydaje się być bezpieczne dla pacjentów z niedoborem G6PD w umiarkowanych dawkach wlewu wynoszących 25 g. Riordan Clinic zaleca sprawdzenie poziomu G6PD w czerwonych krwinkach przed rozpoczęciem terapii dożylnej. U pacjentów z ciężkim przeładowaniem żelazem stosowanie wysokich dawek witaminy C może być również przeciwwskazane.

Witamina d

Witamina D jest ważna dla aktywacji obrony immunologicznej, a wiele badań pokazuje, że jej wystarczający poziom wiąże się ze znacznie niższym ryzykiem infekcji. Na całym świecie 75% dorosłych ma niewystarczający poziom witaminy D, poniżej 30 ng/ml [54], co jest ważnym czynnikiem ryzyka chorób zakaźnych. Osoby z poziomem >38 ng/ml miały o 50% niższe ryzyko infekcji dróg oddechowych nabytych w społeczności [55]. Wystarczający poziom może również chronić przed infekcjami szpitalnymi[56].

Suplementacja witaminy D (cholekalcyferolu), codziennie lub co tydzień, może zmniejszyć ryzyko infekcji wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych, a w konsekwencji może zmniejszyć zapotrzebowanie na antybiotyki [56,57]. Niedawna metaanaliza wykazała, że suplementacja witaminą D może zmniejszyć ryzyko zachorowania na grypę o 22%[58]. Codzienna suplementacja 5000 j.m. drastycznie zmniejszyła ryzyko wystąpienia choroby grypopodobnej u pracowników służby zdrowia[59]. Profilaktyczna suplementacja witaminą D okazała się być związana ze zmniejszonym ryzykiem zakażenia SARS-Cov-2, ciężkimi przypadkami i śmiertelnością z powodu Covid-19 w kilku badaniach, zwłaszcza gdy poziom znacznie powyżej 30 ng/ml został osiągnięty dzięki suplementacji [60,61].

Ostatnie badania wykazały, że codzienna suplementacja witaminą D może zmniejszyć ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 [62], a osoby, które otrzymały dwie uderzeniowe dawki witaminy D, a następnie codzienną suplementację 5000 IU przez kilka miesięcy, miały znacznie niższe ryzyko rozwoju objawowej infekcji Covid-19 niż osoby, które nie otrzymały dawek uderzeniowych i przyjmowały tylko 2000 IU dziennie.

Niedawne badanie wykazało, że osoby z niskim wyjściowym poziomem witaminy D są najbardziej narażone na infekcje górnych dróg oddechowych, ale także osiągają największe zmniejszenie ryzyka (70% niższe) dzięki suplementacji[63]. Ryzyko infekcji dróg moczowych można zmniejszyć o połowę dzięki cotygodniowej suplementacji witaminą D[64]. Zmniejszając ryzyko infekcji, zdrowszy poziom witaminy D może pomóc w zapobieganiu wielu przypadkom sepsy.

W przypadku pacjentów, którzy już cierpią z powodu ciężkiej infekcji, leczenie wysoką dawką witaminy D (200 000 j.m. przez 5 dni) może promować powrót do zdrowia i zmniejszać ryzyko progresji do sepsy [65]. U pacjentów z zapaleniem płuc związanym z respiratorem, podawanie wysokich dawek witaminy D zmniejszyło ryzyko zgonu o 58% [66], a suplementacja witaminą D może zmniejszyć ryzyko ponownego epizodu zapalenia płuc o 30% [67].

U hospitalizowanych pacjentów z ciężką infekcją wirusową wczesne podanie witaminy D w postaci kalcyfediolu zmniejszyło ryzyko przyjęcia na oddział intensywnej terapii i śmiertelność o 80% [68,69] – co sugeruje, że wczesne podanie kalcyfediolu może być również doskonałym rozwiązaniem w zapobieganiu sepsie. Zaletą kalcyfediolu jest to, że podnosi poziom witaminy D (25(OH)D) znacznie szybciej niż cholekalcyferol – a szczególnie u pacjentów w stanie ostrym liczy się każda sekunda. Dlatego kalcyfediol (podawany w powtarzanych dawkach przez kilka dni i tygodni) jest preferowaną formą do stosowania w przypadku ostrej choroby.

Suplementacja witaminą D (podawaną pozajelitowo) w postaci cholekalcyferolu znacząco zmniejszyła śmiertelność u krytycznie chorych pacjentów, a także poprawiła i przyspieszyła powrót do zdrowia w przypadku posocznicy noworodków i urosepsy [70-72]. [Jednak cholekalcyferol nie zawsze jest skuteczny w ostrej sepsie [73], co może być spowodowane opóźnieniem konwersji. W ostrej sepsie preferowany może być kalcyfediol.

Jeśli kalcyfediol jest niedostępny, cholekalcyferol może być podawany w celu leczenia i poprawy powrotu do zdrowia w ciężkich chorobach zakaźnych w celu zmniejszenia częstości występowania posocznicy. Ale bardzo ważnym czynnikiem do rozważenia jest to, że gdy kalcyfediol lub cholekalcyferol jest podawany, istotne jest podawanie wielokrotnych dawek przez kilka dni lub tygodni, a nie pojedynczej dużej dawki. Chociaż niektóre badania wskazują, że pojedyncze wysokie dawki mogą również mieć pozytywne skutki, wyniki nie zawsze były spójne. Na przykład, u ciężko chorych pacjentów z Covid pojedyncza duża dawka cholekalcyferolu (np. 200 000 lub 500 000 IU w ciągu jednego dnia) była często nieskuteczna. [74,75]

Z drugiej strony, podawanie wielokrotnych i nieco mniejszych dawek cholekalcyferolu lub kalcyfediolu znacznie bardziej niezawodnie prowadziło do pozytywnych wyników u hospitalizowanych pacjentów z ciężkim Covid-19, w tym szybszego powrotu do zdrowia i niższego ryzyka progresji choroby, przyjęcia na OIOM i śmiertelności [68,76-78] Dzieje się tak dlatego, że pojedyncze duże dawki (bardzo rzadkie dawki uderzeniowe) mogą czasami nawet mieć działanie hamujące na układ odpornościowy. Mogą one wyzwalać czynniki kompensacyjne, które wyłączają procesy aktywacji hormonalnej i skutkują obniżeniem poziomu aktywnej witaminy D (1,25(OH)2D). Tak więc, chociaż duże dawki uderzeniowe mogą zwiększać poziom witaminy D (25(OH)D), aktywacja witaminy D może być zmniejszona przez tak rzadkie pojedyncze duże dawki, które mogą hamować regulację immunologiczną. Z drugiej strony, bardziej umiarkowane dawkowanie w krótszych odstępach czasu (codziennie lub co tydzień) nie wywołuje takich czynników kompensacyjnych. Ponadto cholekalcyferol, który ma 20-godzinny okres półtrwania, wykazuje aktywność wewnątrzkomórkową i nawet większe efekty komórkowe niż albo forma magazynowa 25(OH)D, albo forma aktywna/hormonalna 1,25(OH)2D witaminy D. [79]

Dlatego częste przyjmowanie umiarkowanych dawek jest biochemicznie uzasadnione, a bardzo rzadkie dawkowanie bardzo dużych dawek jest nienaturalne i biochemicznie niewłaściwe. Niestety, badania, w których podawano pojedyncze wysokie dawki cholekalcyferolu i które w związku z tym nie wykazały wysokiej skuteczności, były szeroko cytowane jako “dowody przeciwko witaminie D” w zapobieganiu lub leczeniu chorób zakaźnych, takich jak covid-19. Z powodów wyjaśnionych powyżej, takie doniesienia prasowe są poważnie mylące. Badania, o których mowa powyżej [54-78] wyraźnie wykazały, że cholekalcyferol, a zwłaszcza kalcyfediol, podawany w wielokrotnych dawkach, znacznie poprawił wyniki Covid-19.

Należy zauważyć, że chociaż kombinacja zarówno wysokiej dawki witaminy C, jak i witaminy D może mieć pozytywne efekty synergiczne i pomagać ratować życie ciężko chorych pacjentów, żadne badania kliniczne nie testowały tej kombinacji. Ponieważ witamina D może zwiększać stężenie wapnia, w tym wapnia w moczu, podczas próby tego podejścia u pacjentów z chorobą nerek lub urazem nerek może być mądry monitorowanie nerek i upewnienie się, że wystarczająca ilość płynu jest podawana. Nawodnienie świeżą cytryną i wodą pomoże rozcieńczyć mocz i znacznie zmniejszyć ryzyko powstawania kamieni szczawianowych. Jak wspomniano powyżej, magnez (jako cytrynian, jabłczan lub chlorek) zapobiega również wytrącaniu się wapnia ze szczawianem, zapobiegając tworzeniu się kamieni, więc aby jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko tworzenia się kamieni, witaminę C lub witaminę D można przyjmować w połączeniu z magnezem. Niedawne badania sugerują również, że dożylne podanie siarczanu magnezu może pomóc poprawić i skrócić powrót do zdrowia pacjentów septycznych na OIOM. [80]

Uwaga: Niniejszy artykuł nie zapewnia ani nie zastępuje porady medycznej, ponieważ służy wyłącznie celom edukacyjnym. Przed zażyciem jakichkolwiek suplementów lub leków lub przed dokonaniem jakichkolwiek zmian w stylu życia, skonsultuj się z wykwalifikowanym lekarzem, który może udzielić spersonalizowanej porady i szczegółowych informacji na temat ryzyka i korzyści w oparciu o historię choroby i sytuację. Zarówno suplementy (bez recepty) i leki mogą mieć skutki uboczne, które nie są wymienione w tym artykule. Interakcje między lekami i suplementami mogą być możliwe w niektórych przypadkach. W tym artykule nie wymieniono wszystkich potencjalnych korzyści i zagrożeń (w tym skutków ubocznych) opisanych metod leczenia. Ponadto, niektóre z opisanych tu metod leczenia nie powinny być stosowane przed zabiegiem chirurgicznym ze względu na ich silną skuteczność przeciwzakrzepową.

Odwołania:

1: Florescu DF, Kalil AC (2014) The complex link between influenza and severe sepsis. Virulence. 5:137-142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24253109

2: AlQadheeb N, AlMubayedh H, AlBadrani S, et al. (2023) Impact of common comorbidities on antimicrobial consumption and mortality amongst critically ill COVID-19 patients: A retrospective two center study in Saudi Arabia. Clin Infect Pract. 19:100229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37168925

3: Mayo Clinic (2023) Sepsis. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sepsis/symptoms-causes/syc-20351214

4: Schlapbach LJ, Kissoon N, Alhawsawi A, et al. (2020) World Sepsis Day: a global agenda to target a leading cause of morbidity and mortality. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 319:L518-L522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32812788

5: Donnino MW, Cocchi MN, Salciccioli JD, et al. (2011) Coenzyme Q10 levels are low and may be associated with the inflammatory cascade in septic shock. Crit Care. 15:R189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827677

6: Vassiliou AG, Mastora Z, Jahaj E, et al. 2021 Serum Coenzyme Q10 Levels are Decreased in Critically-Ill Septic Patients: Results From a Preliminary Study. Biol Res Nurs. 23:198-207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32705879

7: Soltani R, Alikiaie B, Shafiee F, et al. (2020) Coenzyme Q10 improves the survival and reduces inflammatory markers in septic patients. Bratisl Lek Listy. 121:154-158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32115970

8: Donnino MW, Mortensen SJ, Andersen LW, et al. (2015) Ubiquinol (reduced Coenzyme Q10) in patients with severe sepsis or septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial. Crit Care. 19:275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130237

9: Farazi A, Sofian M, Jabbariasl M, Nayebzadeh B (2014) Coenzyme q10 administration in community-acquired pneumonia in the elderly. Iran Red Crescent Med J. 16:e18852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25763241

10: Israel A, Schäffer AA, Cicurel A, et al. (2021) Identification of drugs associated with reduced severity of COVID-19 – a case-control study in a large population. Elife. 10:e68165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34313216

11: Stark KD, Van Elswyk ME, Higgins MR, et al. (2016) Global survey of the omega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in the blood stream of healthy adults. Prog Lipid Res. 63:132-152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27216485

12: Pradelli L, Mayer K, Klek S, et al. (2020) ω-3 Fatty-Acid Enriched Parenteral Nutrition in Hospitalized Patients: Systematic Review With Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 44:44-57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250474

13: Wang C, Han D, Feng X, Wu J (2020) Omega-3 fatty acid supplementation is associated with favorable outcomes in patients with sepsis: an updated meta-analysis. J Int Med Res. 48:300060520953684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33373266

14: Pradelli L, Klek S, Mayer K, et al. (2020) Omega-3 fatty acid-containing parenteral nutrition in ICU patients: systematic review with meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Crit Care. 24:634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33143750

15: Asher A, Tintle NL, Myers M, et al. (2021) Blood omega-3 fatty acids and death from COVID-19: A pilot study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 166:102250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516093

16: Sedighiyan M, Abdollahi H, Karimi E, et al. (2021) Omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation improve clinical symptoms in patients with Covid-19: A randomised clinical trial. Int J Clin Pract. 75:e14854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34516692

17: Minich DM, Henning M, Darley C, et al. (2022) Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. Nutrients. 14:3934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36235587

18: Mocayar Marón FJ, Ferder L, Reiter RJ, Manucha W. (2020) Daily and seasonal mitochondrial protection: Unraveling common possible mechanisms involving vitamin D and melatonin. J Steroid Biochem Mol Biol. 199:105595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31954766

19: Sutton SS, Magagnoli J, Cummings TH, Hardin JW (2022) Melatonin use and the risk of 30-day mortality among US veterans with sepsis: A retrospective study. J Pineal Res. 73:e12811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35652450

20: Taher A, Shokoohmand F, Abdoli E, et al. (2022) A pilot study on the melatonin treatment in patients with early septic shock: results of a single-center randomized controlled trial. Ir J Med Sci. 191:1913-1924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34468959

21: Mansilla-Roselló A, Hernández-Magdalena J, Domínguez-Bastante M, et al. (2023) A phase II, single-center, double-blind, randomized placebo-controlled trial to explore the efficacy and safety of intravenous melatonin in surgical patients with severe sepsis admitted to the intensive care unit. J Pineal Res. 74:e12845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36428216

22: Hasan ZT, Atrakji DMQYMAA, Mehuaiden DAK (2022) The Effect of Melatonin on Thrombosis, Sepsis and Mortality Rate in COVID-19 Patients. Int J Infect Dis. 114:79-84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34653660

23: Farnoosh G, Akbariqomi M, Badri T, et al. (2022) Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch Med Res. 53:79-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34229896

24: Alizadeh Z, Keyhanian N, Ghaderkhani S, et al. (2021) A Pilot Study on Controlling Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Inflammation Using Melatonin Supplement. Iran J Allergy Asthma Immunol. 20:494-499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34418903

25: Ameri A, Frouz Asadi M, Ziaei A, et al. (2023) Efficacy and safety of oral melatonin in patients with severe COVID-19: a randomized controlled trial. Inflammopharmacology. 31:265-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36401728

26: Anderson G, Vaillancourt C, Maes M, Reiter RJ (2017) Breastfeeding and the gut-brain axis: is there a role for melatonin? Biomol Concepts. 8:185-195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723608

27: Ashraf RN, Jalil F, Zaman S, et al. (1991) Breast feeding and protection against neonatal sepsis in a high risk population. Arch Dis Child. 66:488-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2031606

28: Raihana S, Dibley MJ, Rahman MM, et al. (2019)Early initiation of breastfeeding and severe illness in the early newborn period: An observational study in rural Bangladesh. PLoS Med. 16:e1002904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31469827

29: Henderson R, Kim S, Lee E (2018) Use of melatonin as adjunctive therapy in neonatal sepsis: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 39:131-136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012383

30: Anderson G, Reiter RJ. (2020) Melatonin: Roles in influenza, Covid-19, and other viral infections. Rev Med Virol. 30:e2109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32314850

31: Bahrampour Juybari K, Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, et al. (2020)Melatonin potentials against viral infections including COVID-19: Current evidence and new findings. Virus Res. 287:198108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32768490

32: Anderson G, Maes M, Markus RP, Rodriguez M. (2015) Ebola virus: melatonin as a readily available treatment option. J Med Virol. 87:537-543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611054

33: Srinivasan V, Zakaria R, Mohamed M, Saleh RM. (2014) Effects of melatonin derivatives on human malaria parasite Plasmodium falciparum. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 8:102-108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935182

34: Srinivasan V, Spence DW, Moscovitch A, et al. (2010) Malaria: therapeutic implications of melatonin. J Pineal Res. 48:1-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025640

35: Fujii T, Lankadeva YR, Bellomo R. (2022) Update on vitamin C administration in critical illness. Curr Opin Crit Care. 28:374-380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35797532

36: Fujii T, Salanti G, Belletti A, et al. (2022) Effect of adjunctive vitamin C, glucocorticoids, and vitamin B1 on longer-term mortality in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and a component network meta-analysis. Intensive Care Med. 48:16-24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34750650

37: Lee ZY, Ortiz-Reyes L, Lew CCH, et al. (2023) Intravenous vitamin C monotherapy in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. Ann Intensive Care. 13:14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36882644

38: Martimbianco ALC, Pacheco RL, Bagattini ÂM, et al. (2022) Vitamin C-based regimens for sepsis and septic shock: Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Crit Care. 71:154099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763993

39: Wen C, Li Y, Hu Q, et al. (2023) IV Vitamin C in Sepsis: A Latest Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Clin Pract. 2023:6733465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36743822

40: May CN, Bellomo R, Lankadeva YR. (2021) Therapeutic potential of megadose vitamin C to reverse organ dysfunction in sepsis and COVID-19. Br J Pharmacol. 178:3864-3868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34061355

41: Cathcart RF 3rd. (1984) Vitamin C in the treatment of acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Med Hypotheses. 14:423-433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6238227

42: Robert F. Cathcart. (1981) The Method of Determining Proper Doses of Vitamin C for the Treatment of Disease by Titrating to Bowel Tolerance. Orthomol Psychiatry 10:125-132. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0306987781901262 https://citeseerx.ist.psu.edu/document?repid=rep1&type=pdf&doi=56f2c9d26bd604ae97fd3df494e4b17d4f1238b8

43: Saul AW (2016) Vitamin C Cures Pneumonia. Orthomolecular Medicine News Service. http://orthomolecular.org/resources/omns/v12n17.shtml

44: Cathcart RF (1981) Vitamin C, titrating to bowel tolerance, anascorbemia, and acute induced scurvy. Med Hypotheses 7:1359-1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7321921 https://visionearth.org/downloads/Cathcart-vitamin-c-titrating.pdf

45: Cheng RZ. (2020) Can early and high intravenous dose of vitamin C prevent and treat coronavirus disease 2019 (COVID-19)? Med Drug Discov. 5:100028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32328576

46: Cheng, Richard. (2020) Successful High-Dose Vitamin C Treatment of Patients with Serious and Critical COVID-19 Infection. Orthomolecular Medicine News Service. http://orthomolecular.org/resources/omns/v16n18.shtml

47: Audette AJ, Johnson RR (2021) High-Dose Intravenous Ascorbic Acid in COVID-19 Patients: A Case Report. J Orthomol Med. 36(3) https://isom.ca/article/high-dose-intravenous-ascorbic-acid-in-covid-19-patients-a-case-report

48: Wang K, Yin L, Song Y, et al. (2022) The Use of Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine in Patients with Sepsis and Septic Shock – A Systematic Review. J Pharm Pract. 8971900221097193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35465689

49: Hemilä H, Chalker E. (2023) Abrupt termination of vitamin C from ICU patients may increase mortality: secondary analysis of the LOVIT trial. Eur J Clin Nutr. 77:490-494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36539454

50: Yanase F, Fujii T, Naorungroj T, et al. (2020) Harm of IV High-Dose Vitamin C Therapy in Adult Patients: A Scoping Review. Crit Care Med. 48:e620-e628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32404636

51. OMNS Editorial Review Board (2020) Rationale for Vitamin C Treatment of COVID-19 and Other Viruses. Orthomolecular Medicine News Service. http://orthomolecular.org/resources/omns/v16n21.shtml

52. Maikranz P, Holley JL, Parks JH, et al. (1989) Gestational hypercalciuria causes pathological urine calcium oxalate supersaturations. Kidney Int. 36:108-113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2811052

53. Riordan Clinic (2013) Riordan IVC Protocol for Adjunctive Cancer Care: Intravenous Ascorbate as a Chemotherapeutic and Biological Response Modifying Agent. https://riordanclinic.org/research-study/vitamin-c-research-ivc-protocol https://riordanclinic.org/wp-content/uploads/2014/11/Riordan_IVC_Protocol.pdf

54: Reddy P, Edwards LR. (2019) Magnesium Supplementation in Vitamin D Deficiency. Am J Ther. 26:e124-e132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28471760 https://journals.lww.com/americantherapeutics/fulltext/2019/02000/Magnesium_Supplementation_in_Vitamin_D_Deficiency.20.aspx

55: Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, et al. (2010) Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One. 5:e11088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20559424

56: Quraishi SA, Bittner EA, Blum L, et al. (2014) Association between preoperative 25-hydroxyvitamin D level and hospital-acquired infections following Roux-en-Y gastric bypass surgery. JAMA Surg. 149:112-118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24284777

57: Martineau AR, Jolliffe DA, Greenberg L, et al. (2019) Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 23:1-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30675873

58: Zhu Z, Zhu X, Gu L, et al. (2022)Association Between Vitamin D and Influenza: Meta-Analysis and Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Front Nutr. 8:799709. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35071300

59: van Helmond N, Brobyn TL, LaRiccia PJ, et al. (2022) Vitamin D3 Supplementation at 5000 IU Daily for the Prevention of Influenza-like Illness in Healthcare Workers: A Pragmatic Randomized Clinical Trial. Nutrients. 15:180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36615837

60: Gibbons JB, Norton EC, McCullough JS, et al. (2022) Association between vitamin D supplementation and COVID-19 infection and mortality. Sci Rep. 12:19397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36371591

61: Oristrell J, Oliva JC, Casado E, et al. (2022) Vitamin D supplementation and COVID-19 risk: a population-based, cohort study. J Endocrinol Invest. 45:167-179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34273098

62: Villasis-Keever MA, López-Alarcón MG, Miranda-Novales G, et al. (2022) Efficacy and Safety of Vitamin D Supplementation to Prevent COVID-19 in Frontline Healthcare Workers. A Randomized Clinical Trial. Arch Med Res. 53:423-430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487792

63: Karonova TL, Chernikova AT, Golovatyuk KA, et al. (2022)Vitamin D Intake May Reduce SARS-CoV-2 Infection Morbidity in Health Care Workers. Nutrients. 14:505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35276863

64: Jorde R, Sollid ST, Svartberg J, et al. (2016)Prevention of urinary tract infections with vitamin D supplementation 20,000 IU per week for five years. Results from an RCT including 511 subjects. Infect Dis (Lond). 48:823-828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27357103

65: Sarhan N, Abou Warda AE, Sarhan RM, et al. (2022) Evidence for the Efficacy of a High Dose of Vitamin D on the Hyperinflammation State in Moderate-to-Severe COVID-19 Patients: A Randomized Clinical Trial. Medicina (Kaunas). 58:1358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36295519

66: Miroliaee AE, Salamzadeh J, Shokouhi S, Sahraei Z. (2018) The study of vitamin D administration effect on CRP and Interleukin-6 as prognostic biomarkers of ventilator associated pneumonia. J Crit Care. 44:300-305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29248753

67: Yang C, Lu Y, Wan M, et al. (2021) Efficacy of High-Dose Vitamin D Supplementation as an Adjuvant Treatment on Pneumonia: Systematic Review and a Meta-Analysis of Randomized Controlled Studies. Nutr Clin Pract. 36:368-384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33037694

68: Nogues X, Ovejero D, Pineda-Moncusí M, et al. (2021) Calcifediol Treatment and COVID-19-Related Outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 106:e4017-e4027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097036

69: Alcala-Diaz JF, Limia-Perez L, Gomez-Huelgas R, et al. (2021) Calcifediol Treatment and Hospital Mortality Due to COVID-19: A Cohort Study. Nutrients. 13:1760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34064175

70: Menger J, Lee ZY, Notz Q, et al. (2022) Administration of vitamin D and its metabolites in critically ill adult patients: an updated systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 26:268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068584

71: Hagag AA, El Frargy MS, Houdeeb HA. (2020) Therapeutic Value of Vitamin D as an Adjuvant Therapy in Neonates with Sepsis. Infect Disord Drug Targets. 20:440-447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31241441

72: Jokar A, Ahmadi K, Taherinia A, et al. (2018) The Effects of Injected Vitamin D on Prognosis of Patients with Urosepsis. Horm Metab Res. 50:383-388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29621811

73: Ding F, Zang B, Fu J, Ji K. [Effect of vitamin D3 on the severity and prognosis of patients with sepsis: a prospective randomized double-blind placebo study]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2017 Feb;29(2):106-110. Chinese.

74: Cannata-Andía JB, Díaz-Sottolano A, Fernández P, et al. A single-oral bolus of 100,000 IU of cholecalciferol at hospital admission did not improve outcomes in the COVID-19 disease: the COVID-VIT-D-a randomised multicentre international clinical trial. BMC Med. 20:83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35177066

75: Mariani J, Antonietti L, Tajer C, et al. (2022) High-dose vitamin D versus placebo to prevent complications in COVID-19 patients: Multicentre randomized controlled clinical trial. PLoS One 17:e0267918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35622854

76: De Niet S, Trémège M, Coffiner M, et al. (2022) Positive Effects of Vitamin D Supplementation in Patients Hospitalized for COVID-19: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. 14:3048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35893907

77: Torres M, Casado G, Vigón L, et al. (2022) Changes in the immune response against SARS-CoV-2 in individuals with severe COVID-19 treated with high dose of vitamin D. Biomed Pharmacother. 150:112965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35468580

78: Sánchez-Zuno GA, González-Estevez G, Matuz-Flores MG, et al. (2021) Vitamin D Levels in COVID-19 Outpatients from Western Mexico: Clinical Correlation and Effect of Its Supplementation. J Clin Med. 10:2378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34071293

79: Mazess RB, Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B. (2021) Vitamin D: Bolus Is Bogus-A Narrative Review. JBMR Plus 5:e10567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34950828

80. Noormandi A, Khalili H, Mohammadi M, Abdollahi A. (2020) Effect of magnesium supplementation on lactate clearance in critically ill patients with severe sepsis: a randomized clinical trial. Eur J Clin Pharmacol. 76:175-184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31814044